Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) a catena lunga tipo Omega-3, oltre alla loro più nota capacità di ridurre le concentrazioni plasmatiche dei trigliceridi1, noti fattori di rischio per malattie cardiovascolari (CVS), sembrano influenzare anche l’aggregazione piastrinica2 e la modulazione di alcuni meccanismi dell’infiammazione e del sistema immunitario responsabili dell’insorgenza di malattie neuro-degenerative come l’Alzheimer e il cancro3,4. Dal punto di vista clinico è importante conoscere la farmacodinamica degli Omega-3 al fine di individuare precocemente i pazienti che più beneficeranno del loro trattamento.

Studi clinici e sperimentali hanno dimostrato che gli Omega-3 riducono i trigliceridi (T) attraverso 2 meccanismi principali: 1) sopprimendo la produzione epatica delle very low-density lipoprotein (VLDL) ricche in T e 2) accelerando la rimozione plasmatica dei T attraverso l’attivazione di specifici enzimi2-5. Per quanto riguarda il 1° meccanismo, a livello epatico gli Omega-3 riducono la produzione dell’apolipoproteina B, la parte proteica delle VLDL, mentre per il 2° meccanismo la rimozione dei T (e quindi delle VLDL) avviene per potenziamento dell’attività della lipasi lipoproteica, un enzima situato a livello endoteliale e che promuove il catabolismo delle VLDL tramite l’attivazione di specifici recettori nucleari, i PPARα (situati nel fegato e nel muscolo) e i PPARγ (situati principalmente nel tessuto adiposo e nel muscolo). A conferma di questo 2° meccanismo d’azione degli Omega-3, è noto che i soggetti portatori di deficit famigliare di lipasi lipoproteica presentano elevati livelli di T5.
Negli ultimi anni gli Omega-3, sono tornati alla ribalta della letteratura scientifica internazionale a seguito di risultati contrastanti osservati in studi d’intervento circa la loro capacità di ridurre l’incidenza di malattie coronariche, tanto da indurre il nostro Sistema Sanitario Nazionale (SSN) a rivedere i criteri della loro prescrivibilità / rimborsabilità.
Infatti, i risultati di un ampio studio italiano in doppio-cieco e placebo-controllato condotto in oltre 12.000 soggetti ad elevato rischio CVS pubblicati nel Maggio 2013 sul NEJM6, avevano evidenziato che l’assunzione di 1 gr al giorno di PUFA Omega-3 non riduceva la morbilità, la mortalità ed i ricoveri per patologie CVS. Tali risultati avevano ampiamente influenzato l’Agenzia Italiana del FArmaco (AIFA) ad emanare nel novembre 2013 un comunicato secondo il quale gli Omega-3 non erano più rimborsabili in prevenzione secondaria a pazienti con pregresso infarto miocardico e che la loro rimborsabilità rimaneva limitata alle indicazioni sull’iper-trigliceridemia riportate nella nota 13 per i pazienti dislipidemici.
In realtà i risultati di un altro studio italiano – il GISSI-Prevenzione – pubblicati sulla rivista The Lancet7 alcuni anni prima e che aveva coinvolto 11.324 pazienti per un periodo di 5 anni, avevano dimostrato che l’assunzione di Omega-3 con contenuto minimo di acido eicosapentaenoico (EPA) e di acido docosaesaenoico (DHA)  850 mg/g, esercitava una significativa protezione CVS, in particolare di prevenzione della morte improvvisa nel post-infarto del miocardio.
Alla luce di queste evidenze, nel dicembre 2013 l’AIFA ha istituito una nuova Nota per la rimborsabilità degli Omega-3, la numero 94, dove la prescrizione degli Omega-3 resta a carico del SSN nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) con o senza innalzamento del tratto ST in atto o pregressa (nei precedenti 90 giorni).
Nel nostro paese sono colpiti da SCA oltre 100.000 pazienti l’anno e la Nota 94 introduce una novità per la quale sono considerati rimborsabili nel post-infarto solo i farmaci Omega-3 con contenuto di EPA+DHA esteri etilici dell’85% pari a 850 mg/g, escludendo gli altri Omega-3 con concentrazioni di EPA+DHA più basse, perché non in grado di ridurre l’incidenza di morte improvvisa nel post-infarto.
D’altra parte con la Nota 94, l’AIFA diventa garante dell’effetto antiaritmico8 sui cardiomiociti degli Omega-3, che sulla base dei dati della letteratura è in grado di determinare nei soggetti con SCA una riduzione della mortalità totale del 20%, della mortalità CVS del 30% e quasi dimezzare il numero dei casi di morte improvvisa (45%), quest’ultimo dato assai significativo se si considera che gran parte delle SCA avviene in soggetti relativamente giovani. Inoltre, dal punto vista clinico, sulla base dei risultati dello studio VALIANT9 nei pazienti con SCA la somministrazione degli Omega-3 deve avvenire il più precocemente possibile già in ambito ospedaliero, in quanto il momento più rischioso per la morte improvvisa è il mese successivo alla SCA. La durata del trattamento in regime di rimborsabilità è garantita per un periodo di 12 mesi ai pazienti che in seguito alla SCA conservano una frazione d’eiezione (FE) 40% e per 18 mesi a coloro con FE 500 mg/dl la posologia varia da 2 a 4 g al giorno.
In conclusione i risultati in parte favorevoli delle evidenze scientifiche sull’uso Omega-3 in prevenzione secondaria per le malattie coronariche, propone scenari di ricerca futuri per valutare ed estendere l’uso degli Omega-3 anche a soggetti ad elevato rischio CVS non-coronaropatici anche alla luce dell’immissione in commercio di PUFA-Omega 3 a basso costo ( ad esempio*Olevia® 1000 mg capsule molli di IBSA Farmaceutici Italia s.r.l. a base di acidi Omega-3 esteri etilici e in cui una capsula molle contiene 1000 mg di Acidi omega-3 esteri etilici 90 con un contenuto in EPA e DHA non inferiore all’85% ).
Al contrario, l’efficacia degli Omega-3 in prevenzione primaria è stata principalmente osservata in un ampio studio Giapponese condotto nel 2007 in circa 15.000 soggetti, dove l’assunzione di EPA alla dose di 1.8 g al giorno, determinava una riduzione del 19% degli eventi CVS maggiori10. Tale dato è stato in seguito solo parzialmente confermato in studi con minore numerosità di pazienti, tanto che l’uso degli Omega-3 in prevenzione primaria non è attualmente supportato (e quindi non-raccomandato) dalle evidenze scientifiche e dalle metanalisi11, che non hanno dimostrato in prevenzione primaria una significativa riduzione sulla mortalità totale e sugli eventi CVS.
Riferimenti bibliografici

1)Harris WS et al. Why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Curr Opin Lipidol. 2006; 17:387.
2)Harrison N et al. The mechanism of action of omega-3 fatty acids in secondary prevention post-myocardial infarction. Curr Med Res Opin 2005; 21:95-100.
3)Freund-Levi Y et al. Effects of Supplementation with Omega-3 Fatty Acids on Oxidative Stress and Inflammation in Patients with Alzheimer’s Disease: The OmegAD Study. J Alzheimers Dis 2014;42:823-31.
4)Patterson WL 3rd et al. Breaking the cycle: the role of omega-3 polyunsaturated fatty acids in inflammation-driven cancers. Biochem Cell Biol 2014;92:321-8.
5)Ooi EM et al. Apolipoprotein B-100-containing lipoprotein metabolism in subjects with lipoprotein lipase gene mutations. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:459-66.
6)The Risk and Prevention Study Collaborative Group. n−3 Fatty Acids in Patients with Multiple Cardiovascular Risk Factors. N Engl J Med 2013;368:1800-8.
7)GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447-455.
8)McLennan PL. Cardiac physiology and clinical efficacy of dietary fish oil clarified through cellular mechanisms of omega-3 polyunsaturated fatty acids. Eur J Appl Physiol 2014;114:1333-56.
9)Cleland JG et al. Clinical trials update from the American Heart Association meeting: Omega-3 fatty acids and arrhythmia risk in patients with an implantable defibrillator, ACTIV in CHF, VALIANT, the Hanover autologous bone marrow transplantation study, SPORTIF V, ORBIT and PAD and DEFINITE. Eur J Heart Fail 2004;6:109-15.
10)Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369:1090–8.
11)Rizos EC et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2013; 308: 1024–33.

Alberto Mazza, MD, PhD
Responsabile del Centro Ipertensione Accreditato SIIA
SOC Medicina Interna – Azienda ULSS 18 -Ospedale di Rovigo.
Viale Tre Martiri, 140 – 45100 – ROVIGO.
email:mazza.alberto@azisanrovigo.it

 

Scarica l’allegato: PUFA Omega-3 e rischio cardiovascolare: dalla teoria alla pratica.